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肝臟作為人體的重要器官，執行著許多重要的功能，比如控制血液中的營養物質的數量，合成蛋白質，產生膽固醇和膽汁，并將一些激素轉化為活性的形式。它也是我們體內主要的解毒器官，某些有毒物質會隨著血液進入肝臟內，生成比原來毒性低的物質后，經由膽汁或尿排出體外。在正常的活動中，它處理大量的毒素和自由基的積累。

人們的肝臟一旦受到損傷，就會導致我們的身體狀況嚴重下滑，因此保護肝臟健康是我們所必須要關注的一個方面。非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病是世界范圍內慢性肝病的主要原因。由于目前的藥物治療不足以治療這些疾病，因此需要新的治療策略。

非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病的特點是肝細胞中過多的脂肪堆積或脂肪變性。非酒精性脂肪性肝病的發病率不斷上升，全球每四個人中就有一個人有脂肪肝，它被認為是世界范圍內慢性肝病的主要原因之一。其病因與代謝綜合征有關，包括肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓。然而，近年來，腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的致病作用已經變得越來越明顯。

非酒精性脂肪性肝病的范圍很廣，包括最輕微的和潛在可逆的非酒精性脂肪肝，也就是每次組織學或影像學檢查至少有5%的肝臟脂肪。非酒精性脂肪性肝病的脂肪變性通常為大泡性脂肪變性，但是約10%的非酒精性脂肪性肝病患者存在小泡性脂肪變性。非酒精性脂肪性肝病的一種更嚴重的形式是非酒精性脂肪性肝炎，其特征是更多的疾病活動，包括肝小葉炎癥和肝細胞氣球樣變性。長期的非酒精性脂肪性肝病可發展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌。

雖然許多非酒精性脂肪性肝病患者通常臨床無癥狀或僅有輕微的非特異性癥狀，比如腹痛，但是它與死亡率和發病率增加有關。特別是，更晚期的肝纖維化階段與更差的長期生存和其它肝臟相關事件相關，通常需要肝移植。

生活方式的改變，比如減輕體重、增加體力活動、改善飲食、優化糖尿病管理等是非酒精性脂肪性肝病的主要管理方式。非酒精性脂肪性肝炎是肝移植最常見的適應癥之一。目前還沒有被批準的明確的藥物治療方法，因此急需新的治療選擇。

總之，非酒精性脂肪性肝病是慢性肝病的主要原因，并與中長期肝臟炎癥和纖維化有關。然而，由于常見的合并癥和有限的治療選擇，這種情況與生存率降低有關。

酒精性肝病

盡管每個人的肝毒性酒精劑量閾值各不相同，而且是多因素的，但是過量飲酒，比如女性每天超過10克，男性每天超過20克，是慢性肝病的最常見原因之一，因此也是成人死亡和發病的主要原因之一。酒精性肝病的病理生理很復雜，除了遺傳易感性、酒精及其毒性代謝物（包括乙醛）的直接和間接作用外，腸道菌群在疾病過程中也發揮重要作用。

與非酒精性脂肪性肝病類似，90%的酒精性肝病患者會發生潛在可逆的脂肪變性。伴有肝細胞氣球樣變性的肝小葉炎癥可導致更嚴重形式的肝損害，包括酒精相關性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和最后的惡性腫瘤。

關于酒精性肝病的治療，戒酒仍然是基礎。僅兩周的戒酒就能顯著改善肝臟脂肪。此外，皮質類固醇或己酮可可堿因其抗炎特性已被證明可以改善嚴重酒精性肝炎患者的生存率。最后的辦法仍是肝移植，通常是在戒酒一段時間之后。

綜上所述，過量飲酒也是導致肝臟變性的主要原因之一。雖然很難與非酒精性脂肪性肝病區分，治療方式也不同，但在癥狀、診斷和結果方面確實存在相似之處。

益生菌與肝臟健康

許多肝膽和胃腸道疾病與腸道菌群異常有關。在無菌小鼠中，腸道菌群的存在可以加重或減輕實驗性肝臟疾病，這取決于具體的損害。腸道及腸道菌群與肝臟之間的雙向信號在肝臟疾病的發生中非常重要。

腸道菌群由數以萬億計的微生物組成，主要取決于外部因素，特別是飲食和環境因素。健康的腸道菌群組成及多樣性在促進健康和預防宿主疾病方面發揮著顯著作用。不健康的生活方式可以破壞腸道菌群平衡，導致潛在致病性微生物的增殖和有益微生物的減少，引發各種疾病的發生。它還可能導致微生物過度生長，腸道屏障功能和腸道通透性的改變，以及微生物和微生物產物（包括脂多糖）的易位。這會導致一個促炎癥的環境和信號通路的改變，最終導致肝臟疾病的發生和進展以及器官衰竭。

由于肝臟疾病缺乏有效的藥物干預，而腸道菌群在肝臟疾病的發生中發揮重要作用，腸道菌群特異性干預成為了近期研究的重點，以改善腸道菌群失調、腸道通透性、炎癥和代謝功能紊亂。

一些薈萃分析表明，肝臟疾病通過益生菌輔助治療，可以調節腸道菌群的穩態和完整性，改善葡萄糖代謝、脂質譜、免疫功能以及肝臟脂肪變性和肝纖維化。

• 益生菌能夠減輕肝臟疾病的嚴重程度，表現為血清升高的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和谷氨腺轉肽酶水平恢復正常。它們還能減輕炎癥過程，比如降低腫瘤壞死因子（TNF）、促炎癥的白細胞介素（比如IL-1）、C反應蛋白或Toll樣受體（TLRs）的水平。此外，它們還可以減少肝纖維化。

• 益生菌還會改善多種肝臟代謝過程，包括葡萄糖代謝和多種脂質途徑，降低血清甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白以及肝臟脂肪積累和脂肪變性。這些代謝變化也與較低的體重增加和較低的體重指數（BMI）有關。

• 肝臟疾病相關的一些腸道病理特征也會受益，它們會改善腸道屏障功能，調節腸道菌群組成至更健康的狀態，降低血清內毒素水平，所有這些都有助于改善肝臟健康。

益生菌是如何發揮作用的？

1、調節腸道菌群

• 非酒精性脂肪性肝病

腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病的發病機制中起著關鍵作用。健康的腸道菌群按照一定的比例組合，各菌間相互制約，相互依存，在質和量上形成一種生態平衡，表現為物種多樣性高和有益微生物占優勢。當腸道菌群平衡被破壞時，就會發生腸道菌群失調，腸道菌群數量和質量的變化導致有害的微生物在腸道內異常增加或定植。

在非酒精性脂肪性肝病中，腸道菌群失調會導致腸道屏障功能受損和腸道通透性增加。隨后，微生物和微生物產物（比如LPS）易位進入門脈循環，最終遷移到肝臟。

此外，腸道菌群失調會導致腸道內源性乙醇產生增加，肝臟中脂肪合成和甘油三酯積累增加。肝臟長期暴露于這些有害刺激也會引發肝臟炎癥和纖維化。微生物產物，包括LPS、肽聚糖、鞭毛蛋白和細菌DNA等等，會通過Toll樣受體激活肝臟的炎癥級聯反應。Toll樣受體受到微生物產物的刺激會激活促炎癥信號通路，釋放多種促炎性細胞因子，比如TNF、IL-1β和IL-10以及干擾素。

益生菌可以通過調節腸道菌群來改善飲食誘導的小鼠脂肪性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎患者的病情，因為它們減少了潛在致病微生物的豐度，增加了有益微生物的水平。腸道菌群從失調向健康狀態的轉變會減少腸道通透性、內源性毒素的產生和微生物向門脈循環的易位，從而減少促炎癥和促纖維化的肝臟刺激。

減肥也是非酒精性脂肪性肝病患者有效的治療策略之一。益生菌對非酒精性脂肪性肝病患者腸道菌群失調的改善也與體重減輕有關。因此，除了減少內源性毒素和微生物易位外，益生菌對非酒精性脂肪性肝病的改善也可能與體重減輕引起的代謝功能變化有關。

• 酒精性肝病

與非酒精性脂肪性肝病相似，酒精性肝病也表現出腸道菌群的改變和菌群失調。急性和慢性飲酒會導致腸道菌群組成的變化、細菌過度生長和腸道屏障功能破壞。因此，微生物及其產物通過門脈循環向肝臟的易位也顯著增加。

給嚙齒類動物酒精灌胃，會使腸道中某些致病微生物過度生長，而保護性腸道微生物減少。酒精性肝病患者也存在異常的腸道菌群?；颊叩母斡不瘒乐爻潭扰c腸道菌群失調的程度相關。酒精誘導的腸道菌群失調也會加重內毒素血癥。

Toll樣受體在酒精性肝病的發病機制中也起著至關重要的作用，使炎癥級聯反應發生。腸道通透性增加會促進微生物產物易位到血液中，通過門靜脈到達肝臟，引發肝臟炎癥和白細胞聚集。

益生菌也可以幫助改善酒精性肝病者的腸道菌群失調，從而改善腸道屏障，降低內毒素和炎癥細胞因子的水平，使腸道菌群向健康狀態轉變，從而改善肝臟健康。酒精性肝病患者補充兩歧雙歧桿菌和植物乳桿菌或干酪乳桿菌，可以大大增加腸道中的乳酸桿菌和雙歧桿菌水平，改善谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷氨酰轉肽酶和總膽紅素水平。

總之，益生菌可以作為改善患者腸道菌群失調和隨后治療非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的重要策略。

2、改善腸道屏障

腸道屏障是宿主抵御病原體和有害物質的重要組成部分。腸道屏障功能破壞會導致活菌、內毒素和微生物代謝物易位到肝臟門脈系統。肝臟通過門靜脈獲得獨特的血液供應，它由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成，收集了消化道、脾、胰、膽囊的血液，攜帶豐富的營養物質輸送入肝臟，使其成為第一個與腸道易位的微生物和微生物產物接觸的器官。

在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病中，人類和動物研究都顯示腸道屏障被破壞，微生物易位增加。與健康對照相比，非酒精性脂肪性肝病患者表現出腸道通透性增加。肝病患者的腸道屏障功能紊亂至少部分是由腸道黏膜的慢性炎癥引起的。腸道菌群失調和細菌過度生長會誘導炎癥性細胞因子的表達，破壞腸上皮緊密連接，從而增加腸道通透性。

細菌及其產物和代謝物（比如LPS、乙醇）的易位不僅會促進非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病中的肝臟炎癥和纖維化，而且會維持和增強腸道炎癥和屏障功能障礙。乙醇及其代謝物乙醛會破壞腸道上皮緊密連接。

飼喂乙醇的小鼠和酗酒的受試者表現出腸道通透性增加。除了從外部攝入乙醇外，腸道微生物本身也能內源性地產生乙醇，但是微生物產生的乙醇對腸道屏障功能紊亂的作用尚不清楚。 人體研究發現，非酒精性脂肪性肝病患者的腸通透性增加，緊密連接受到破壞。由于腸道屏障受損，活細菌及其產物和代謝物轉移到血液循環中。

因此，恢復腸道屏障完整性對肝臟疾病的治療非常重要。大量研究調查了益生菌對腸道屏障完整性的影響。比如，鼠李糖乳桿菌可以增加許多基因的表達，包括occludin、ZO1和claudin，這些基因對緊密連接和腸道屏障完整性很重要，同時可以改善乙醇誘導的小鼠脂肪性肝炎。缺氧誘導因子（HIF）的表達對腸道屏障的完整至關重要，然而它的這種保護作用會被乙醇誘導的活性氧所破壞。鼠李糖乳桿菌可以增加HIF的表達，并通過促進HIF信號，降低腸道通透性和內毒素血癥，改善乙醇誘導的小鼠肝臟疾病。

內毒素在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的病例發生和發展到更嚴重的疾病階段中起著關鍵作用。酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的腸道菌群失調都增加了LPS的產生，隨后通過門脈循環將LPS轉運到肝臟。LPS可刺激常駐巨噬細胞（Kupffer細胞）、肝星狀細胞和肝細胞，分別導致肝臟炎癥、肝纖維化和細胞死亡。此外，LPS會激活Toll樣受體，特別是TLR4信號通路，這在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的發病機制也非常重要。

益生菌可以降低非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的嚙齒類動物血清LPS水平以及LPS-TLR4介導的炎癥通路。鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌等益生菌可降低乙醇喂養小鼠肝臟TNF和TLR4的表達。在大鼠急性酒精性肝損傷模型中，益生菌治療可減少細菌易位，TNF表達并增加緊密連接蛋白。同樣，益生菌也可以降低飲食誘導的脂肪性肝炎大鼠的TNF和血清LPS水平。

這些發現也適用于人類。益生菌治療可以降低酒精性肝炎患者的LPS水平，同時恢復患者的腸道菌群。益生菌也可以減輕非酒精性脂肪性肝病患者的內毒素血癥。重要的是，益生菌還可以減少酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病患者的炎癥。

總之，腸道屏障功能的破壞是酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病發生的一個重要因素。益生菌是改善腸道完整性、減少細菌和內毒素易位以及減少炎癥的潛在方法。

3、微生物代謝物

腸道菌群失調會改變一些在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病發病機制中發揮關鍵作用的代謝物。

• 酒精

雖然直接攝入酒精會引發酒精性肝病的病理過程，但某些腸道微生物本身也能內源性產生乙醇，比如肺炎克雷伯氏菌和大腸桿菌，非酒精性脂肪性肝病患者腸道菌群的變化也可能增加腸道中這些產乙醇細菌的數量。腸道菌群產生的乙醇增加會導致血清乙醇水平升高。一項針對非酒精性脂肪性肝病患者的前瞻性臨床研究表明，與沒有脂肪變性的患者相比，腸道微生物來源的乙醇濃度增加，而乙醇濃度與疾病分期相關。因此，腸道菌群產生的內源性乙醇，也會促進非酒精性脂肪性肝病患者的肝損傷。

• 短鏈脂肪酸（SCFA）

短鏈脂肪酸是腸道微生物發酵食物中的膳食纖維的產物，包括乙酸、丙酸和丁酸，它們在能量代謝中發揮重要作用。短鏈脂肪酸對維持腸道、腸道屏障和腸肝軸的完整性和穩態具有保護作用。飲酒會減少腸道中這些保護性的短鏈脂肪酸水平。

在乙醇誘導的小鼠肝臟疾病中，益生菌可以通過改變短鏈脂肪酸濃度及其轉運體的表達，來改善肝損傷和脂肪變性。在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中，也有類似的結果。飼喂高脂飲食的小鼠腸道內短鏈脂肪酸濃度顯著降低。健康的年輕人在6個月的高脂飲食后，糞便中短鏈脂肪酸水平也顯著降低，特別是丁酸。給高脂飲食的小鼠補充短鏈脂肪酸可以降低肝臟和脂肪組織中促炎細胞因子的表達，改善腸道通透性。

短鏈脂肪酸對腸道菌群的調節會進一步增加產短鏈脂肪酸的細菌，減少產內毒素的細菌和內毒素血癥。此外，短鏈脂肪酸可以改善蛋氨酸膽堿缺乏飲食引起的脂肪性肝炎小鼠的肝臟脂肪變性和炎癥。補充益生菌可以增加糞便丁酸的濃度，減輕高脂飲食喂養大鼠的全身性肥胖、炎癥和肝臟疾病。

• 膽汁酸

膽汁酸在腸和肝之間的交流中起著重要的作用。膽汁酸的合成可以分為三個階段：首先，膽固醇在肝細胞內的多種酶的作用下，經過多步反應，最終形成初級膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸等；然后，初級膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結合，形成結合型膽汁酸，分泌入膽道；最后，結合型膽汁酸隨膽汁進入小腸參與脂類的消化吸收后，部分結合型膽汁酸在空腸、回腸及結腸上段，在腸道細菌酶的催化下產生脫氧膽酸和石膽酸等次級膽汁酸。

膽汁酸對回腸末端脂肪和親脂性維生素的吸收至關重要。除了幫助吸收營養物質外，膽汁酸在控制細菌易位和過度生長以及腸道屏障功能方面也很重要。初級膽汁酸是法尼酯X受體FXR和G蛋白偶聯受體TGR5等受體的直接配體和信號分子。肝臟和腸道菌群可以通過膽汁酸的產生和調節直接或間接地相互作用。

膽汁酸代謝的改變在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的嚙齒動物模型中都得到了證實，膽汁酸螯合可以改善實驗性飲食和乙醇誘導的肝臟疾病。同樣，非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝炎患者的膽汁酸產生增加，血清中不同膽汁酸的水平和比值也發生了變化。

口服結合膽汁酸可以減少肝硬化大鼠腸道細菌過度生長、細菌易位和內毒素產生。在酒精性肝病小鼠模型中，腸道特異性法尼酯X受體激動劑可以減少腸道炎癥和腸道屏障功能障礙，改善肝臟炎癥和脂肪變性；此外，它還可以減輕飲食引起的肝病小鼠的腸道通透性、肝臟脂肪和血清谷丙轉氨酶水平。益生菌可以改善小鼠高脂飲食引起的脂肪性肝炎，同時增加肝臟法尼酯X受體和成纖維細胞生長因子FGF15的水平，降低血清總膽汁酸水平。

• 氧化三甲胺（TMAO)

眾所周知，膳食中的膽堿可以被腸道菌群代謝為三甲胺，然后三甲胺會在肝臟被氧化為氧化三甲胺。腸道細菌膽堿三甲胺裂解酶裂解膽堿產生三甲胺和乙醛。膽堿三甲胺裂解酶抑制劑可以降低小鼠血漿三甲胺和氧化三甲胺水平，改善血漿谷丙轉氨酶水平，改善乙醇引起的脂肪性肝炎小鼠的肝臟脂肪變性和炎癥。

非酒精性脂肪性肝病患者血清氧化三甲胺水平升高，且與非酒精性脂肪性肝病活動度評分相關。給高脂飲食小鼠再補充氧化三甲胺會使實驗性脂肪性肝炎進一步惡化。益生菌可以通過調節腸道菌群來降低血清氧化三甲胺水平。

• 氨基酸

腸道菌群也影響氨基酸代謝，其中一種氨基酸是色氨酸，它可以被代謝成吲哚、5-羥色胺或犬尿氨酸。色氨酸代謝物在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病患者中明顯改變。非酒精性脂肪性肝病患者血清吲哚水平明顯低于健康對照。

色氨酸及其代謝物吲哚-3-乙酸、吲哚-3-乳酸和吲哚-3-丙酸在酒精性肝病患者中顯著降低，尤其是在酒精性肝炎患者中。補充色氨酸可以改善果糖誘導的肝病小鼠的腸道屏障功能和肝臟脂肪變性。同樣，吲哚可減輕腸通透性和高脂肪飲食引起的脂肪性肝炎。補充吲哚-3-乙酸可減少高脂飲食誘導和乙醇誘導的脂肪性肝炎小鼠的肝細胞損傷和肝臟甘油三酯水平。

腸道菌群還參與其它氨基酸的合成，包括支鏈氨基酸亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。這些氨基酸在非酒精性脂肪性肝病患者中升高，尤其是肥胖的患者，它們還與肝臟炎癥、肝細胞氣球樣變性、肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎有關。補充支鏈氨基酸可以增加生黃瘤胃球菌的比例和肝門靜脈乙酸水平，減少高脂飲食誘導的大鼠肝臟脂肪變性。在小鼠中也發現了類似的結果，補充支鏈氨基酸可以改善肝臟表型，并通過刺激肝臟支鏈α-酮酸脫氫酶的活性來減少高脂飲食引起的血清支鏈氨基酸水平升高。長期補充支鏈氨基酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者的葡萄糖耐量。

另一方面，酒精性肝病患者的血清支鏈氨基酸水平較低，尤其是酒精性肝炎患者。乙醇攝入會降低大鼠小腸和大腸支鏈氨基酸的濃度。然而，補充高支鏈氨基酸的氨基酸混合物可以消除乙醇誘導的大鼠肝臟脂肪積累、線粒體損傷和氧化應激。

因此，乙醇、短鏈脂肪酸、膽汁酸、氧化三甲胺和氨基酸在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病發病機制以及肝臟和腸道的復雜相互作用中至關重要。通過補充益生菌調節腸道菌群，從而調節這些化合物的產生和代謝，可能是肝病治療的重要策略。

總結

慢性肝病是全世界發病率和死亡率的主要原因之一。在許多慢性肝病中都存在腸道菌群失調，包括非酒精性脂肪肝、酒精性肝病，甚至肝纖維化、肝硬化和肝癌。越來越多的證據表明，腸道菌群失調是肝病發病的重要因素之一，腸道屏障功能障礙、腸道細菌向肝臟的易位增加、腸道菌群代謝的改變在肝臟疾病的發展和進程中發揮重要作用。

益生菌可以積極影響這些疾病病理發生的關鍵機制，因此可作為非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的潛在新療法。它們可以改善腸道菌群失調和腸道屏障完整性，減少微生物從腸道易位到血液和減少炎癥，以減輕非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。

當然，飲食也是調節腸道菌群的重要因素，飲食也是許多慢性肝病的重要誘因，比如過度飲酒與酒精性肝病，高脂飲食與非酒精性脂肪肝等等。西式飲食和飲酒，可導致腸道促炎癥細菌顯著增加，腸道菌群組成的這種變化可能對腸道屏障產生有害影響，使一些腸道細菌和細菌組分進入到肝臟，引發肝損傷。相比之下，富含膳食纖維的均衡飲食，可以增加腸道保護性細菌的種類，為宿主的免疫系統提供了重要的有益信號，加強腸道屏障，防止細菌通過腸壁易位而導致的內毒素血癥。因此，健康飲食也是治療慢性肝病的一個重要輔助。

圖片來自網絡

參考資料：Kaufmann B, et al. Probiotics, prebiotics, and synbiotics in nonalcoholic fatty liver disease and alcohol-associated liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2023 Jul 1;325(1):G42-G61.